2月16日，國(guó)內(nèi)第一梯隊(duì)創(chuàng)新藥企業(yè)諾誠(chéng)健華開盤下行，截至收盤，跌幅18.37%。

消息面上，前一日盤后，公司發(fā)布公告，近日，Biogen Inc.（以下簡(jiǎn)稱“渤健”）通知公司，決定為便利而終止（Terminate for Convenience）雙方此前達(dá)成的合作和許可協(xié)議（指奧布替尼的全球開發(fā)和商業(yè)化），公司將重獲許可協(xié)議項(xiàng)下授予渤健的所有全球權(quán)利。

對(duì)于市場(chǎng)上關(guān)于該產(chǎn)品被“退貨”的說(shuō)法，諾誠(chéng)健華方面接受記者采訪時(shí)予以否認(rèn)，并對(duì)奧布替尼展示出較高的信心。公司表示相關(guān)試驗(yàn)二期數(shù)據(jù)將在90天之后公布，本次協(xié)議終止不會(huì)影響首付款及其他相關(guān)已確認(rèn)收入，雙方均不會(huì)對(duì)此次協(xié)議終止支付違約金。

但在拋售股票的投資者眼里，雙方終止合作的原因不明意味著不確定性。“肝損傷”風(fēng)險(xiǎn)、同類產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)日益復(fù)雜，都是奧布替尼需要跨過(guò)的障礙。

市場(chǎng)聲音：8億多美元里程碑付款收不到了

二級(jí)市場(chǎng)對(duì)于消息的強(qiáng)烈反應(yīng)，與奧布替尼的意義不無(wú)關(guān)聯(lián)。

對(duì)于行業(yè)，這款于2020年12月附條件獲批的抗腫瘤藥物，是第二款獲批的國(guó)產(chǎn)BTK抑制劑，可用于治療成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），以及成人慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。

在2022年末，公司旗下CD19單抗藥物在中國(guó)香港獲批上市之前，奧布替尼是諾誠(chéng)健華唯一一款商業(yè)化產(chǎn)品，上市銷售半年多收到了全球MS（多發(fā)性硬化癥）龍頭渤健拋去的橄欖枝，成為公司首款license out（授權(quán)合作）的產(chǎn)品。

2021年7月，諾誠(chéng)健華與渤健就有望治療MS和其他自身免疫性疾病的口服小分子BTK抑制劑奧布替尼的全球開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成合作和許可協(xié)議，約定公司將奧布替尼在MS領(lǐng)域的全球獨(dú)家權(quán)利、除中國(guó)以外區(qū)域內(nèi)的某些自身免疫性疾病領(lǐng)域的獨(dú)家權(quán)利授予渤健。

根據(jù)協(xié)議約定，渤健向諾誠(chéng)健華一次性支付不可退還和不予抵扣的首付款1.25億美元，并且最高還將有8.125億美元的銷售里程碑付款。

這項(xiàng)合作只維持了約一年半的時(shí)間。2月15日，諾誠(chéng)健華發(fā)布公告稱，渤健決定為便利而終止（Terminate for Convenience）雙方此前達(dá)成的合作和許可協(xié)議。公司將重獲協(xié)議項(xiàng)下授予渤健的所有全球權(quán)利，包括相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)、研發(fā)決策權(quán)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益，以及源自?shī)W布替尼的商業(yè)收益。雙方將在90天內(nèi)完成權(quán)益過(guò)渡。

2月16日，諾誠(chéng)健華方面對(duì)記者表示，Terminate for Convenience是個(gè)法律術(shù)語(yǔ)，可以被視為自由解除，沒(méi)有理由（Terminate without Reasons）。這是之前合同里提到的，不需要出現(xiàn)任何情況觸及。雙方均不會(huì)對(duì)此次協(xié)議終止支付違約金，協(xié)議終止也不會(huì)影響公司收到的首付款及其他相關(guān)已確認(rèn)收入。

不過(guò)，大量投資者還是急忙出逃。截至16日收盤，諾誠(chéng)健華當(dāng)天在A股和港股的股價(jià)分別下跌18.37%和27.34%。

投資者的悲觀情緒或源于兩個(gè)方面，一是雙方合作破裂原因未知，超8億美元的銷售里程碑是否實(shí)實(shí)在在打水漂了；二是奧布替尼針對(duì)MS的開發(fā)，此前就已在美國(guó)碰壁。

2022年12月23日，諾誠(chéng)健華曾公告稱，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已對(duì)奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥實(shí)施部分臨床擱置。理由是入組患者出現(xiàn)肝損傷。

在美國(guó)進(jìn)行的二期研究將不會(huì)開展新的患者招募，受試者如使用奧布替尼70天或更短將中止用藥，完成超過(guò)70天研究的受試者則獲準(zhǔn)繼續(xù)使用奧布替尼。美國(guó)以外地區(qū)的臨床招募將暫停。

公司：“退貨說(shuō)”不當(dāng)，堅(jiān)信藥物能力

公告發(fā)布不久，諾誠(chéng)健華BTK抑制劑遭渤健所謂“退貨”的消息在市場(chǎng)中迅速傳播，但在與記者交流時(shí)，公司方面稱這種說(shuō)法并不恰當(dāng)，并表示目前的二期臨床試驗(yàn)處于雙盲階段，第三方數(shù)據(jù)機(jī)構(gòu)正在分析研究，“渤健因?yàn)槎谂R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不佳終止合作”的說(shuō)法完全沒(méi)有根據(jù)。

“這次與渤健的合作終止，有猜測(cè)是因?yàn)橄嚓P(guān)二期臨床試驗(yàn)被hold（暫停）；但其實(shí)，雙方都沒(méi)有這樣說(shuō)過(guò)。”公司方面人士表示。

在力挺諾誠(chéng)健華的投資者眼中，渤健和諾誠(chéng)健華的“和平分手”有另一個(gè)版本，即因重磅藥物專利到期陷入困頓的渤健，是雙方合作終止的主要責(zé)任人。

根據(jù)2月15日渤健公布的2022年財(cái)報(bào)，公司全年總營(yíng)收101.73億美元，同比下降7.4%，凈利潤(rùn)29.62億美元，同比增長(zhǎng)71.43%，研發(fā)投入22.31億美元，同比下降10.8%。

公司收入降低而凈利潤(rùn)高速增長(zhǎng)的原因，主要包括出售三星Bioepis公司全部股權(quán)所得的10億美元現(xiàn)金（總交易金額為23億美元）等。

從產(chǎn)品看，渤健針對(duì)MS治療的重磅藥物Tecfidera營(yíng)收為14.44億美元，同比下降26%；針對(duì)髓性肌萎縮癥的諾西那生鈉營(yíng)收為17.94億美元，同比下降5.9%。

據(jù)報(bào)道，在電話會(huì)議中，渤健明確表示會(huì)專注于重新調(diào)整公司的方向，將重心放在產(chǎn)品銷售額增長(zhǎng)上，著眼于成本。具體來(lái)說(shuō)，公司將根據(jù)項(xiàng)目的成功概率、所需成本，來(lái)重排藥物研發(fā)的優(yōu)先級(jí)，將資源重點(diǎn)放在那些在各自治療領(lǐng)域具有變革性的產(chǎn)品上，比如阿爾茨海默癥藥物L(fēng)eqembi和口服抑郁癥新藥zuranolone。

諾誠(chéng)健華還對(duì)奧布替尼積極表態(tài)，試圖給支持公司的投資者打一劑強(qiáng)心針。公司方面稱：“歡迎奧布替尼重回公司的自身免疫性疾病管線。奧布替尼治療MS的II期臨床研究仍在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2023年第二季度公布中期分析結(jié)果。”此外，“公司已在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)會(huì)議EULAR以重磅口頭報(bào)告了奧布替尼治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡II期臨床試驗(yàn)所取得的積極效果，公司堅(jiān)信奧布替尼在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血腦穿透屏障（BBB）能力，具備抑制B細(xì)胞和髓樣細(xì)胞功能的潛力，有望為所有MS亞型以及其他自身免疫性疾病進(jìn)展提供有益的臨床價(jià)值”。

下一步：奧布替尼揭盲數(shù)據(jù)將公布

作為一種酶，BTK抑制劑在不同類型的惡性血液病中廣泛表達(dá)，所以在適應(yīng)癥方面有較大探索空間。截至目前，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)5款BTK抑制劑，除了奧布替尼，還包括1款國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品、3款進(jìn)口產(chǎn)品，分別是伊布替尼（強(qiáng)生/艾伯維）、阿卡替尼（阿斯利康/安斯泰來(lái)）、澤布替尼（百濟(jì)神州）、奧布替尼（諾誠(chéng)健華）、Tirabrutinib（吉利德/小野藥品）。

根據(jù)諾誠(chéng)健華2022年中報(bào)，公司有14項(xiàng)奧布替尼適應(yīng)癥在研，除了10項(xiàng)布局在血液瘤領(lǐng)域，還有4項(xiàng)布局在自身免疫性疾病領(lǐng)域，其中包括MS。

但從適應(yīng)癥看，目前獲批的BTK抑制劑多被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）、復(fù)發(fā)/難治性華氏巨球蛋白血癥（WM）等血液腫瘤，僅伊布替尼被批準(zhǔn)用于治療慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。

換言之，目前還沒(méi)有BTK抑制劑在自身免疫性疾病領(lǐng)域成藥。而在MS領(lǐng)域，BTK抑制劑與肝損傷問(wèn)題共同出現(xiàn)并非首次。

2022年10月，德國(guó)默克Evobrutinib治療MS的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示，治療組中轉(zhuǎn)氨酶升高的患者比例達(dá)26%，表明Evobrutinib存在較高的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)；

2022年6月，F(xiàn)DA暫停了賽諾菲Tolebrutinib在MS、重癥肌無(wú)力方面開展的3期臨床試驗(yàn)，原因是出現(xiàn)多例藥物引發(fā)的肝損傷。不過(guò)經(jīng)過(guò)臨床調(diào)整后，Tolebrutinib治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗(yàn)之后得以繼續(xù)招募患者。

整體來(lái)看，肝損傷沒(méi)有堵死BTK抑制劑在MS領(lǐng)域的探索之路，但的確是奧布替尼需要解決的挑戰(zhàn)。

對(duì)此，諾誠(chéng)健華方面稱，多發(fā)性硬化這種疾病似乎對(duì)肝臟非常敏感，目前獲批MS的藥物中絕大多數(shù)都有肝功能相關(guān)的問(wèn)題。奧布替尼實(shí)驗(yàn)中，受影響患者極少，時(shí)間主要發(fā)生在前兩個(gè)月，不過(guò)停藥可逆。因此需要加強(qiáng)患者轉(zhuǎn)氨酶監(jiān)測(cè)頻率，加以預(yù)防。奧布替尼在全球Ⅱ期臨床試驗(yàn)入組已經(jīng)基本完成，除去被要求中止用藥的患者，有140多名患者可以正常進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

對(duì)于該項(xiàng)目未來(lái)的走向，諾誠(chéng)健華方面對(duì)記者表示，公司90日過(guò)渡后重新接手，不再繼續(xù)患者入組，而是盡快完成揭盲和數(shù)據(jù)發(fā)布。如果數(shù)據(jù)比較好，無(wú)論是自主承擔(dān)費(fèi)用，還是在國(guó)際市場(chǎng)尋找商業(yè)化合作伙伴，公司都會(huì)積極推進(jìn)III期實(shí)驗(yàn)；未來(lái)公司在自免管線的綜合布局上將有更多主動(dòng)性和靈活性，例如授權(quán)合作可以基于適應(yīng)癥劃分全球權(quán)利；也可能根據(jù)地理區(qū)域，劃分全球權(quán)利。